La grasa parda Creces 2012
Frente al alarmante incremento de la obesidad, que se ha observado en las últimas décadas, los investigadores se han interesado estudiar el otro tipo de células grasas, “las células de grasa parda”, ya que ellas tienen la particularidad de quemar grasas, y no de acumularlas.
La grasa parda Creces 2012
Frente al alarmante incremento de la obesidad, que se ha observado en las últimas décadas, los investigadores se han interesado estudiar el otro tipo de células grasas, “las células de grasa parda”, ya que ellas tienen la particularidad de quemar grasas, y no de acumularlas.
Su existencia se conoce desde hace mucho tiempo, pero sólo ahora comienza a estudiarse en detalle, dado que potencialmente se podría utilizar esta propiedad para quemar grasas en casos de su acumulación excesiva (figura 3). Su existencia es necesaria en los animales que tienen la propiedad de hibernar, pero también se ha demostrado en los seres humanos durante los primeros períodos de la vida.
Durante esa etapa es necesario producir calor dada la pérdida inherente a su mayor superficie corporal. Esta se acumula bajo la piel, en la espalda, los hombros y el cuello y durante ese período llega a representar entre el 2 y el 6% del peso del cuerpo.
En los animales que hibernan, como las marmotas, los murciélagos, las ratas, los conejos y especialmente los animales pequeños, la grasa parda se conserva durante toda la vida, ya que también necesitan generar calor para mantener un mínimo metabólico durante los períodos de hibernación.
Los adipositos de grasa blanca, captan la energía química de los alimentos, degradándolos para producir ATP, molécula química que almacena la energía indispensable para realizar los diferentes procesos bioquímicos que ocurren continuamente en el interior de las células.
Pero en el caso de los adipositos de la grasa parda, su función primordial no es producir ATP, sino quemar directamente los nutrientes y generar calor (15). Su origen y maduración es diferente a la de los adipositos de la grasa blanca. En su interior las mitocondrias, mucho más numerosas, tienen la propiedad de desacoplarse de la producción de ATP.
Es decir, degradan los alimentos, pero no producen ATP. Los queman como podría ser un horno que irradia calor. Esta propiedad se debe a un tipo de proteína llamada “desacopladora” (UCP1) que se ubica en la membrana Interna de sus mitocondria. El calor generado en este proceso se le conoce como “calor no debido a tiritones”, para diferenciarlo del calor producido como consecuencia de la actividad metabólica del tejido muscular.
No solo eso
Es necesario aclarar que el producir calor no es sólo función de la grasa parda. Todas las células y tejidos lo generan, pero como subproducto de su actividad metabólica. Si esta se incrementa, se incrementa también la producción de calor. Así por ejemplo, al hacer ejercicio aumenta la actividad muscular y con ello se incrementa la temperatura. Si esta baja mucho, el organismo reacciona tiritando (los tiritones son contracciones musculares), con lo que también se incrementan la producción de calor y se protege del frío.
Por eso también nos acaloramos cuando hacemos un ejercicio fuerte y mantenido. Pero ello es diferente a lo que realizan los hepatocitos de grasa parda, cuyo objetivo primordial es producir calor.
A diferencia de las células adiposas blanca, las células pardas no acumulan grasa, ya que pueden captar el sustrato (ácidos grasos y glucosa) directamente de la circulación sanguínea (16) (fig. 1). Es por ello que cuentan con una abundante red capilar que envuelve los adipositos y los abastece de nutrientes. Por otra parte la actividad de la grasa parda es controlada por el sistema nervioso simpático.
La exposición al frío de los roedores o los humanos, hace que las fibras nerviosas que rodean la grasa parda liberen epinefrina, la que activa los receptores B-adrenérgicos ubicados en la membrana externa de los adipositos de grasa parda. Por ello es característica de este tejido la existencia de abundantes terminaciones nerviosas (fig. 1).
Recientemente se ha demostrado que, contrariamente a lo que se sostenía, la grasa parda está también presente en los individuos adultos. En ellos se activa y evidencia, en condiciones de baja temperatura. Ello ocurre también en los animales. Severino Cinti y sus colaboradores de la Universidad de Ancona (Italia), experimentando con ratas, observaron que la actividad de la grasa parda estaba influenciada por la temperatura del medio ambiente (16). Si por unos días se colocaban ratas a una temperatura de 4 grados centígrados, estas incrementaban la actividad de la grasa parda, que producían calor para compensar.
Cuando posteriormente se las volvía a un ambiente de temperatura normal, el efecto se revertía. Igual fenómeno también ocurre en seres humanos. Recientemente Woputer van Market y sus colaboradores de la Universidad de Mastritcht, en Holanda, por medio de la tomografía de emisión de positriones y la simultánea administración de glucosa marcada, pudieron observar en 23 adultos sometidos a baja temperaturas, la presencia y activación de grasa parda en la región del cuello y tórax (fig. 4) (17). Notaron además que la cantidad que se evidenciaba, variaba en los diferentes individuos, según fuera su masa corporal.
En los obesos, a pesar del frío, esta era muy escasa, mientras que en los individuos delgados era abundante. Van Marken señala que la actividad de la grasa parda sólo se detectaba en condiciones de temperatura baja, ya que dos horas después, al volver a la temperatura normal, ya no era posible detectar su actividad mediante la misma tomografía de emisión de positriones.
También mediante la tomografía de emisión de positrones y glucosa marcada, Aaron Cypes y colaboradores, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard (Boston), estudiando 1972 pacientes con diferentes diagnósticos , comprobando en 106 de ellos (5.4%), se detectaba la presencia de grasa parda a temperatura normal (18). Esta la definía como la captación de glucosa marcada en un diámetro de más de 4 milímetros, ubicada en región supraclavicular y mediastinal. Según los autores, era posible detectar la presencia de tejido graso pardo, con gran actividad metabólica, en condiciones de temperatura normal.
Comprobando también que la presencia de la grasa parda era más frecuente en hombres que mujeres y que estaba relacionada con la edad, de modo que era menos frecuente en los sujetos de mayor edad.
Más importante aún, la comprobación de su presencia era inversamente proporcional al índice de masa corporal del individuo. Es decir, que la grasa parda era más evidente en los individuos delgados y casi no se observaba en los gordos. Los autores sugerían que los individuos delgados, eran delgados gracias a la constante actividad de su grasa parda.
Kirsi Virtanen y sus colaboradores de la Universidad de Turku en Götenburg, Suecia, encontraron también que la grasa parda no solamente estaba presente en los lactantes, sino también en los adultos y que en ellos desempeñaba una labor fisiológica constante, quemando cantidades significativas de grasas.
Con igual tecnología de tomografía de positriones, mas la administración de glucosa marcada, estudiaron seis adultos sanos, cuyas edades fluctuaban entre 20 y 50 años de edad (19). A cada uno los sometieron sucesivamente a dos situaciones diferentes de temperatura ambiental. Primero a una temperatura normal y luego a una temperatura fría.
Habiendo identificado con esta tecnología, la ubicación de la grasa parda, pudieron tomar biopsias antes y después del frío y las compararon con biopsias de grasa blanca convencional de los mismos individuos. La observación microscópica evidenció las diferencias características de los dos tipos de células adiposas. Las correspondientes a los tejidos de grasa blanca presentaban en su interior una gran vacuola de triglicéridos (unilocular), mientras que en las de grasa parda se veían múltiple pequeñas gotitas (multilocular). En las mismas biopsias pudieron determinar, por métodos inmunológicos, la concentración de la proteína desacopladora (UCP1), observando que en las biopsias de grasa parda, tomadas en condiciones de frío, esta enzima estaba considerablemente elevada, en relación a las correspondientes de los mismos individuos tomadas en condiciones de temperatura normal. En cambio, en las biopsias de grasa blanca, la concentración de UCP1 eran muy bajas, casi no existente. Los autores elucubran que la presencia de grasa parda, aunque en pequeña cantidad, pero actuando durante un tiempo prolongado, podía llegar a traducirse en diferencias importantes en el peso. Según sus cálculos, bastarían 63 gramos de grasa parda, para que en el curso de un año, un adulto, quemara una cantidad de energía equivalente a 4.1 kilos de grasa.
En resumen, tres trabajos independientes, simultáneamente y mediante la misma tecnología, confirman la presencia e importancia de la grasa parda en adultos normales. Ello es diferente a lo aceptado hasta ahora, en el sentido que la grasa parda era sólo propia de los lactantes que necesitaban para generar calor, dado su gran superficie en relación a su masa corporal que los hacía perder calor, y que en edades posteriores desaparecía hasta dejar sólo vestigios carentes de rol fisiológico o fisiopatológico. Por el contrario, estas investigaciones confirman que el tejido adiposo pardo puede permanecer activo, y que en un porcentaje significativo de adultos normales, su función es detectable en condiciones de temperatura ambiental. En todos ellos la actividad se incrementaba en presencia de bajas temperaturas. Los hallazgos también señalan que la cuantía de la actividad varía de un individuo a otro, siendo inversamente proporcional al índice de masa corporal. Es decir, que los individuos estudiados que eran de constitución delgada presentaban mayor actividad de grasa parda que los con sobre peso u obesidad. Lo que es más trascendente, que incluso pequeñas cantidades de grasa parda podrían quemar grasas en cantidades suficientes como para mantener un balance calórico dentro de un equilibrio y por lo tanto lograr un peso normal. Del mismo modo podría pensarse que escasas cantidades de grasa parda podrían explicar la refractividad de algunas personas frente a la obesidad.
En base a estos antecedentes es interesante analizar una experiencia realizada con voluntarios adultos normales, por Fredrik Nyström y Stergios Kechgias, de la Universidad de Linkoping, en Suecia (20). Seleccionaron 18 voluntarios (doce hombres y seis mujeres, estudiantes universitarios) y en ellos estudió la respuesta metabólica a un régimen hipercalórico, que incrementaba la ingesta diaria en un 100% durante 30 días. La gran sorpresa estuvo en la variabilidad de la respuesta. Algunos rápidamente comenzaron a incrementar de peso, hasta el punto que debió suspenderse el ensayo prematuramente, mientras que en el otro extremo, al cabo de 30 días, otros sólo habían subido un 6% de peso. Según Nyström, estas diferencias se debían a variaciones en el metabolismo de cada uno. Los que subían menos de peso quemaban más calorías y parecían ser inmunes a la obesidad. En cambio, los que subían mucho, las acumulaban como grasa subcutánea, mostrando una gran tendencia a la obesidad. Fue notable que los que estructuralmente eran delgados, subieron menos de peso y esto coincidía con que la dieta hipercalórica les producía una gran sensación de calor y sofocación. Se quejaban que se sentían sofocados y que al hacer cualquier ejercicio comenzaban a transpirar. “Realmente se veían sudorosos”, afirmaba Nyström. Uniendo estos antecedentes a los tres trabajos anteriores, es posible pensar que la diferencia estaba en la mayor o menor actividad de grasa parda. Es decir, que la diferente contextura, y la mayor o menor tendencia a la obesidad, estaría relacionada con la mayor o menor actividad de grasa parda.
Grasa “Beige”: posibilidades terapéuticas
La enorme incidencia que ha adquirido la obesidad durante los últimos decenios y sus implicancias con el llamado síndrome metabólico, han hecho imperativo y urgente la búsqueda de nuevas posibilidades terapéuticas. La reciente comprobación que la grasa parda no desaparecía después del primer año de vida, y que por el contrario permanecía activa hasta entrada la edad adulta, ha comenzado a imaginar nuevas implicancias terapéuticas.
Aparece atractiva la idea de deshacerse de depósitos grasos incrementando la acción metabólica de la grasa parda y en consecuencia bajando de peso. Algunas experiencias en animales han sido alentadoras. La Doctora Jean Himms-Hagen de la Universidad de Ottawa (Canadá), descubrió una raza de ratas genéticamente obesas que carecían de grasa parda.
A consecuencia de ello eran incapaces de responder al frío generando calor (20). Por otra parte, ella misma observa que ratas normales que por algún tiempo habían sido aclimatadas al frío, estando en esas condiciones podían comer el doble de lo que comía una rata a la temperatura ambiente y no engordaban.
Estas dos circunstancias confirmarían que la grasa parda sería un factor importante en la regulación de la homeostasis, quemando mayor o menor cantidad de grasa de los depósitos. En el primer caso, las ratas carentes de grasa parda explicaban su obesidad. En el segundo, la sobre actividad de la grasa parda en condiciones de frió, prevendría la obesidad.
La conclusión lógica sería tratar de activar la grasa parda para disminuir los depósitos de grasa. Una posibilidad sería activarla mediante la estimulación nerviosa del tejido pardo. Desgraciadamente no es fácil provocar la actividad metabólica de la grasa parda en humanos, ya que los diversos agonistas B-adrenérgicos, si bien actúan sobre ella, producen demasiados efectos colaterales adversos, que impiden su uso clínico.
Pero existe otra posibilidad; no incrementar los adipositos de grasa parda, sino incrementar la proporción de tejido adiposo pardo. Kioto Tsukiyama-Kohara y colaboradores de la Universidad de McGill en Montreal, han logrado anular en lauchas un gene específico, con lo que logran un genotipo que desarrolla una mayor cantidad de grasa parda en el tejido adiposo.
Lo interesante es que al someterlas a una dieta rica en grasas, no aumentan de peso. Más interesante aún es que estas lauchas no llegan a desarrollar diabetes ni otras secuelas propias del síndrome metabólico (21). Más recientemente Antonis Vegiopoulos y sus colaboradores del Germán Research Center, en Heidelberg (Alemania), descubrieron que las prostaglandinas pueden convertir grasa blanca en grasa “beige”, un color intermedio con propiedades termogénicas intermedias, pero semejantes a la grasa parda (22).
Específicamente observan que lauchas sometidas al frio, o a la administración de agonistas de B3-adrenérgicos, incrementan la expresión de una enzima llamada ciclooxigenasa-2 (COX-2) en sus células adiposas blancas (enzima importante en la síntesis de prostaglandinas).
Es posible que administrando prostaglandinas, estas actúan gatillando la expresión de genes específicos de actividad de grasa parda. Del mismo modo, en lauchas modificadas genéticamente para que expresen COX-2 en las células de la piel, al administrarles por vía sistémica de prostaglandinas, logran que sus células de grasa blanca se conviertan en grasa beige. Sin embargo, no sucede lo mismo con las células de grasa parda, que no responden al incremento de la síntesis de prostablandinas (22). Es decir, las prostaglandinas serían capaces de promover selectivamente la termogénesis en las células adiposas blancas. Aparecen así nuevas posibilidades para promover la termogénesis; ya sea incrementando la grasa parda o generando grasa “beig” a partir de grasa blanca. Ambas posibilidades podrían disminuir la grasa acumulada en los depósitos, lo que podría contribuir a prevenir o curar la obesidad. Sin duda que aquí se abre un nuevo y prometedor campo de investigación.
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Sumario
La microscopía del tejido adiposo, muestra dos tipos de células diferentes, con diferentes funciones: las células blancas (tejido adiposo blanco) y las células pardas (tejido adiposo pardo). Las primeras, almacenan grasas para asegurar el abastecimiento del consumo energético de los diferentes órganos. Las segundas, generan calor para mantener la temperatura corporal.
Las células blancas constituyen un verdadero órgano endocrino, formando parte de un complejo sistema de regulación del balance energético. Existen también estrechas conexiones de ellas, con el sistema inmune, mediante células inmunológicas insertas en el mismo órgano graso.
Las células pardas, productoras de calor, actúan especialmente durante los primeros períodos de la vida, pero persisten activas, aunque en un menor volumen, hasta la etapa adulta. Mantienen la homeostasis calórica, a un nivel propio de cada individuo.
Las células blancas, bajo ciertas condiciones, pueden transformarse en células “beige” (intermedias) y producir calor, quemando grasas. Ello podría ser útil para futuros tratamientos de la obesidad.